В 1965 г. английский статистик сэр Остин Брэдфорд Хилл предложил набор признаков, на основании которых можно решить вопрос о том, является ли связь между болезнью и некоторым фактором среды причинно-следственной или только корреляционной. Эти критерии широко используются, иногда с небольшими изменениями. Мы кратко прокомментируем отдельные критерии. Не все они имеют одинаковое значение для решения вопроса о причине.

Временное соотношение между причиной и эффектом

Разумеется, причина должна предшествовать следствию. Этот принцип кажется очевидным, но его недооценивают при интерпретации большинства одномоментных исследований, в которых оценку предполагаемой причины и следствия производят в один и тот же момент. Иногда делают допущение, что одно явление предшествует другому, тогда как на самом деле это не установлено. В ряде случаев бывает трудно определить последовательность событий.
Пример. Давно замечено, что при избыточной массе тела риск смерти, особенно от сердечно-сосудистых заболеваний, выше, чем при нормальной массе. Исходя из этого, разумно допустить, что снижение массы тела окажет профилактическое действие у больных с ожирением. Однако в нескольких когортных исследованиях обнаружено увеличение смертности среди лиц, терявших массу тела, даже если до этого они не болели. Эти тревожные наблюдения можно объяснить, предположив, что снижение массы тела было доклиническим проявлением смертельного заболевания. В этом случае смертельное заболевание предшествует и вызывает снижение массы тела, а не наоборот. (Для того чтобы исключить эту возможность, нужно знать, было ли похудание преднамеренным.)
Причина должна обязательно предшествовать клиническому эффекту, поэтому нарушение такой последовательности служит сильным аргументом против возможной причинно-следственной связи. Тем не менее само по себе наличие соответствующей последовательности событий во времени — слабое доказательство.

Сила связи

Сильная связь между предполагаемой причиной и эффектом, которая выражается высоким относительным или абсолютным риском, свидетельствует о существовании причинной связи более надежно, чем слабая связь. Как было показано во многих проспективных исследованиях, заболеваемость раком легких среди курящих в 4 — 16 раз выше, чем среди некурящих, тогда как относительный риск развития рака почки, что следует из тех же исследований, невелик (1,1 — 1,6). Следовательно, связь между курением и развитием рака легкого гораздо сильнее, чем между курением и развитием рака почки.
Аналогичным образом относительный риск выявления вирусного гепатита В при гепатоцеллюлярной карциноме, равный почти 300, оставляет мало сомнений в том, что вирус. — причина рака печени. Иногда высокий относительный риск является следствием систематической ошибки. Однако нераспознанная систематическая ошибка чаще приводит к уменьшению, а не к увеличению относительного риска.

Зависимость эффекта от дозы

Зависимость эффекта от дозы означает, что количественные изменения предполагаемой причины сопровождаются количественными изменениями результата. Наличие такой зависимости служит аргументом в пользу существования причинно-следственной связи.
Хотя зависимость эффекта от дозы убедительно свидетельствует в пользу причинно-следственной связи, особенно в сочетании с высокими значениями относительного или абсолютного риска, все это не исключает влияния каких-то вмешивающихся факторов.
Пример. Представители табачной промышленности утверждают, что сильная связь между курением и заболеваемостью раком легкого, а также зависимость эффекта от дозы обусловлены влиянием неких вмешивающихся факторов. Их аргумент таков: некоторая неизвестная переменная (вмешивающийся фактор) служит причиной никотиновой зависимости и одновременно увеличивает риск заболевания раком легкого. Чем в большей степени присутствует этот фактор, тем чаще курение сочетается с заболеванием раком легкого, отсюда — зависимость эффекта от дозы. Теоретически такой аргумент может объяснять наблюдаемую связь между курением и развитием рака легкого, однако природа вмешивающегося фактора совершенно непонятна. Без рандомизированного контролируемого испытания (в котором лица с вмешивающимся фактором будут одинаково распределены между группами курящих и некурящих) доводы о влиянии вмешивающегося фактора трудно полностью опровергнуть.

Обратимость связи

Вероятность того, что фактор является причиной заболевания, возрастает, если при устранении этого фактора риск развития заболевания уменьшается, т.е. связь между предполагаемой при-чиной и следствием обратима.
Обратимость связи — сильное, но не бесспорное доказательство ее причинно-следственного характера, поскольку и обратимость может объясняться влиянием вмешивающихся факторов. Например, можно предположить (хотя это маловероятно), что люди, желающие бросить курить, имеют меньший уровень некоего неидентифицированного фактора, чем те, кто продолжают курение.
Устойчивость эффекта

Когда несколько исследований, выполненных в разное время, в разных условиях и с различными больными приводят к одному и тому же заключению, доказательство причинного характера связи усиливается. Эффективность скрининга на колоректальный рак была доказана после того, как профилактическое значение скрининга подтвердилось в рандомизированном контролируемом испытании по применению анализа кала на скрытую кровь, и в исследовании случай-контроль с проведением сигмоскопии. Особенно убедительным подтверждением причинной связи служит получение одинакового результата разными методами, поскольку в исследованиях с одинаковой методикой возможна одна и та же ошибка.
Однако разные исследования часто дают противоречивые результаты. Отсутствие постоянства эффекта необязательно перечеркивает результаты конкретного исследования. Одно хорошо выполненное исследование может перевесить несколько плохих.

Биологическое правдоподобие

При оценке причинно-следственных отношений важно учитывать, насколько совместима выявляемая связь с современными знаниями о патогенезе. Если у нас нет никаких объяснений механизма возникновения такой связи, то мы сомневаемся в ее реальности, и часто этот скептицизм справедлив. Например, в начале 80-х годов для лечения рака был предложен препарат Амигдалин. Однако ученые не могли представить себе биологический механизм противоопухолевого действия экстракта абрикосовых косточек, химическое строение которого весьма отлично от строения известных соединений с противоопухолевой активностью. Чтобы разрешить эту проблему, было проведено рандомизированное контролируемое испытание, в котором было показано, что данное вещество неэффективно против изученных форм рака.
Важно помнить, что представление о биологическом правдоподобии зависит от уровня знаний в данное время. В прошлом веке, во времена Мейгса, инфекционная природа заболеваний казалась нереальной. В наше время нетрудно согласиться с наблюдениями Холмса, поскольку известен биологически правдоподобный механизм возникновения послеродового сепсиса вследствие стрептококковой инфекции. С другой стороны, по-прежнему неясен механизм анестезирующего эффекта иглоукалывания. Многие ученые на Западе считают биологически неправдоподобным, что втыкание в тело иголок и их вращение должно снимать боль, а потому не верят в эффективность акупунктуры.
Итак, биологическое правдоподобие результата усиливает доводы о причинно-следственном характере связи. Если же оно отсутствует, нужно пытаться найти другой способ доказательства причинности связи. Если это другое доказательство окажется достаточно сильным, то отсутствие биологического правдоподобия укажет скорее на ограниченность современных знаний, чем на то, что изучаемый фактор не является причиной.

Специфичность

Специфичность (одна причина — один эффект) чаще имеет место при острых инфекционных болезнях (полиомиелит, столбняк) и врожденных нарушениях обмена веществ (подагра, охроноз, семейная гиперхолестеринемия). Как уже отмечалось, при хронических болезнях часто существует множество причин одного и того же заболевания. И наоборот, одна и та же причина приводит к возникновению многих заболеваний. Развитию рака легкого способствуют курение, асбестоз, ионизирующее излучение. Вследствие курения развиваются не только рак легкого, но также бронхит, язвенная болезнь, пародонтоз. Выявление специфического действия — сильный аргумент в пользу причинно-следственной связи. Однако отсутствие специфичности — слабый аргумент против нее.

Аналогия

Доказательство причинно-следственной связи усиливается при наличии аналогичных примеров для точно установленных причин. Если известно, что медленная вирусная инфекция может вызвать хроническое дегенеративное заболевание центральной нервной системы (подострый склерозирующий панэнцефалит), то по аналогии легче допустить, что другой вирус может вызвать дегенерацию иммунной системы (синдром приобретенного иммуно-дефицита). Но вообще-то аналогия — слабый аргумент в пользу причины.

Взвешивание доказательств

В этой главе в основном обсуждалось, на что именно надо обращать внимание в отдельных исследованиях, когда рассматривается возможность причинной связи. Однако, решая вопрос о причине, следует учитывать все доказательства, полученные во всех доступных исследованиях. После всестороннего изучения этих доказательств вывод о причинном характере связи может быть усилен или признан ошибочным. Такой подход требует детального рассмотрения результатов различных исследований, особенно если они противоречивы. В подобных случаях клиницисты должны взвешивать доказательства.
Так, выявление сильной связи и зависимости эффекта от дозы в тщательно выполненном когортном исследовании служит сильным доказательством в пользу причинной связи. В то же время, если в одномоментном исследовании не удается выявить эффект воздействия причин, это является слабым доказательством отсутствия причинно-следственной связи. 

Резюме

Причинно-следственные связи составляют основу диагностической, профилактической и лечебной деятельности в клинической медицине.
Обычно заболевания имеют много причин, хотя иногда может преобладать одна причина. Часто несколько причин взаимодействуют таким образом, что риск развития заболевания становится больше, чем можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов каждой отдельной причины. В других случаях сила причинно-следственной связи между двумя переменными изменяется, благодаря присутствию третьей переменной, модифицирующей эффект.
Причинами заболевания могут быть непосредственные этиологические факторы или более отдаленные — генетические, экологические, поведенческие. Медицинские вмешательства, направленные на предупреждение или обратное развитие заболевания, возможны на любой стадии, как на уровне отдаленных, так и непосредственных патогенетических причин.
Причинно-следственную связь обычно устанавливают путем постепенного накопления результатов разных исследований. Сила доказательств определяется в первую очередь типом исследования. Для установления причины проводятся обсервационные исследования, поскольку использовать рандомизированные контролируемые испытания с этой целью редко бывает возможно. Некоторые популяционные исследования (исследования единичных и множественных серий случаев во времени) позволяют предположить наличие причинной связи, когда воздействие на группы сопровождается определенным эффектом.
К признакам, усиливающим доказательство существования причинно-следственной связи, относятся определенная временная последовательность событий, сильная связь между предполагаемой причиной и эффектом, зависимость эффекта от дозы, уменьшение риска при устранении предполагаемой причины и постоянство результатов в нескольких исследованиях. Дополнительные признаки наличия причинной связи — биологическое правдоподобие и аналогия с уже известными фактами.