Формирование основной группы

Раньше основные группы в исследованиях случай-контроль, как правило, набирались из больных, наблюдавшихся в клиниках или других лечебных учреждениях. Создание регистров заболеваний, таких как Система наблюдения за онкологическими больными Национального института рака США, и компьютерных баз диагностических данных сделали реальным отбор представительной выборки из всех случаев, возникших в определенной популяции.

Случаи, выделенные из общей популяции, должны быть более типичными и включать более широкий спектр проявлений заболевания.
Больные, которые отбираются в основную группу для исследования случай-контроль, должны по возможности иметь недавно возникшее заболевание (для оценки заболеваемости), а не уже давно существующее (для оценки распространенности). Распространенность заболевания на некоторый момент времени является функцией двух переменных — заболеваемости и продолжительности болезни. Продолжительность в свою очередь определяется скоростью, с которой пациенты лишаются статуса больного (в связи с выздоровлением или смертью) или сохраняют его из-за медленного течения заболевания либо паллиативного характера лечения. Вследствие этих причин, факторы риска для распространенности заболевания могут одновременно быть факторами риска как для заболеваемости, так и для продолжительности болезни или для того и другого вместе; их относительные вклады невозможно различить. Воздействие, приводящее к развитию смертельной формы заболевания уменьшает его распространенность и приводит к снижению относительного риска, оцениваемого на основе распространенности.
Если отношения шансов, полученные для болезней с малой и большой продолжительностью, одинаковы, то читатель может быть хотя бы отчасти уверен, что результаты исследования случай-контроль не подверглись влиянию систематической ошибки вследствие отбора.

Формирование контрольной группы

Главный источник систематических ошибок в исследованиях случай-контроль в том, что контрольная группа представляет собой не естественно сформировавшуюся группу, а специально создается исследователем. Какой контроль считается сопоставимым с основной группой?
Существует несколько способов правильного формирования контрольной группы. Лучший способ минимизировать связанную с отбором систематическую ошибку — формировать обе группы, основную и контрольную, из одной и той же популяции. Если основная группа охватывает все случаи или представляет собой несмещенную выборку из всех случаев, возникающих в популяции (накапливаемых в когортном исследовании или выявленных в одномоментном исследовании), то группа контроля должна представлять собой случайную выборку из всех других лиц той же популяции. Такая тактика называется популяционным (population- based), или гнездовым (nested) исследованием случай-контроль. Контрольная группа должна формироваться по тем же критериям включения/исключения, что и основная группа, и должна быть отобрана из популяции или когорты примерно в то же время, в которое отбирается экспериментальная группа.
Пример. Предупреждает ли регулярная интенсивная физическая активность риск остановки сердца у лиц без явного заболевания сердечно-сосудистой системы? Наличие информационной системы неотложной медицинской помощи облегчило выполнение популяционного исследования случай-контроль для ответа на этот вопрос. Больные были отобраны из 1250 жителей Сиэтла и пригородной зоны графства Кинг, штат Вашингтон, США, которые в течение определенного периода времени перенесли вне стационара остановку сердца. Данные собирались из отчетов персонала скорой помощи. Контрольная группа была сформирована по случайным выбранным телефонным номерам в той же местности (большинство жителей имели домашние телефоны). Обе группы, основная и контрольная, должны были удовлетворять единым критериям включения: возраст 25-75 лет; отсутствие клинически распознаваемого заболевания сердца; отсутствие предшествующего заболевания, ограничивающего физическую активность; наличие супруга/супруги, которые могли сообщить информацию о привычной физической нагрузке, т.е. об изучаемом воздействии. Участники контрольной группы соответствовали участникам основной группы по возрасту, полу, семейному положению и месту жительства (город или пригород). Супруги участников обеих групп опрашивались о способе проведения досуга. Критерии включения обеспечивали принадлежность участников обеих групп к одной и той же популяции и равную степень физической активности.
Результаты, основанные на изучении 163 лиц, включенных в основную и контрольную группы, подтвердили находки предшествующих исследований. Риск остановки сердца у лиц с интенсивной физической активностью во время досуга оказался на 65-75% ниже, чем у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни.
Хотя отбор основной и контрольной групп из определенной популяции или когорты предпочтителен, часто более реальным оказывается отбор обеих групп в клиниках или других медицинских учреждениях. Однако такой путь опаснее, поскольку контингент больных в лечебных учреждениях, как правило, представляет собой смещенную выборку из популяции, на которую должны распространяться результаты исследования.
Второй метод формирования сопоставимой контрольной группы включает в себя подходы: наложение ограничений, подбор пар, стратификация и стандартизация. Наиболее сложна процедура подбора пар, которая обсуждается далее.
Метод подбора пар при формировании основной и контрольной групп заключается в том, что каждому испытуемому, отнесенному к основной группе, соответствует один или несколько испытуемых с такими же характеристиками в контрольной группе. Пары обычно подбираются по возрасту, полу и месту жительства, так как эти характеристики часто связаны с заболеванием. Однако если известны другие важные факторы, то при подборе пар не следует ограничиваться демографическими данными. Подбор пар увеличивает полезную информацию, поскольку уменьшает различия между основной и контрольной группами по другим (помимо изучаемого) факторам, влияющим на развитие заболевания. Это повышает чувствительность метода для выявления причинно-следственных связей. Но процедура подбора пар сопряжена с риском. Если исследователь подбирает пару по фактору, связанному с изучаемым воздействием, то повышается шанс, что участники такой пары будут иметь одинаковый анамнез в отношении этого воздействия. Например, если пары подбирали по наличию симптомов артрита, по поводу которого обычно назначают нестероидные противовоспалительные препараты, то возрастает вероятность, что такие пары будут иметь одинаковый анамнез в отношении применения этих лекарственных средств. Данный процесс, называемый переуравновегииванием (overmatching), вызывает смещение отношения шансов по направлению к единице и ослабляет способность исследования выявлять статистически значимое увеличение или уменьшение отношения шансов.
Третий подход состоит в формировании нескольких контрольных групп. Вследствие трудностей подбора истинно сопоставимых контрольных групп, при использовании одной контрольной группы может возникнуть систематическая ошибка при оценке отношения шансов. Для того чтобы этого не произошло, можно отобрать несколько контрольных групп из различных источников. При отборе основной группы в клинике имеется возможность сформировать одну контрольную группу из других больных той же клиники, а вторую — из лиц, живущих по соседству с пациентами, включенными в основную группу. Если при использовании разных контрольных групп получатся одинаковые отношения шансов, это свидетельствует об отсутствии систематической ошибки.
Формирование нескольких контрольных групп для одной основной группы отличается от подбора нескольких контрольных испытуемых для одного испытуемого основной группы. Последнее делается для повышения статистической мощности (или точности оценки относительного риска). В принципе, подбор нескольких контрольных испытуемых к каждому испытуемому основной группы приводит к небольшому, но полезному повышению статистической мощности, однако увеличение этого числа свыше трех-четырех не дает особого эффекта одинаковом направлении и в одинаковой степени повлияло на результаты, полученные с участием отличающихся друг от друга контрольных групп. Если же оценки относительных рисков окажутся разными, то это признак того, что при подборе одной или нескольких групп не была учтена систематическая ошибка; при этом существует возможность разобраться, в чем она состояла.
Пример. В исследовании случай-контроль, проводившемся для выявления возможной связи между приемом эстрогенов и развитием рака эндометрия, основная группа набиралась в пределах одной университетской клиники. Были созданы две контрольные группы: одна — среди гинекологических больных той же клиники, вторая — из случайной выборки женщин, живущих в районе, обслуживаемом клиникой.
Сопутствующие заболевания, например артериальная гипертензия, сахарный диабет и желчнокаменная болезнь, встречались намного чаще в основной группе и в больничной контрольной группе, что отражает, очевидно, поводы для госпитализации. Несмотря на эти различия, в обеих контрольных группах длительный прием эстрогенов отмечался гораздо реже, чем в основной группе, и для них были получены очень близкие отношения шансов (4,1 и 3,6).
Авторы заключили, что такое постоянство результатов при двух совершенно разных группах сравнения свидетельствует об отсутствии систематической ошибки и о достаточной точности результатов.
Если вся основная группа набрана в определенной популяции (или в представительной выборке из всех случаев), то лица контрольной группы должны быть набраны из этой же популяции. Такова оптимальная ситуация. Если основная группа является смещенной выборкой из всех случаев, как это и бывает для большинства больничных выборок, то контрольная группа должна формироваться с таким же смещением.