Неконтролируемые исследования описывают течение заболевания в одной группе пациентов, подвергающихся изучаемому вмешательству. Другое название этого метода – «исследование до-после»(before-after study). Подход основан на предположении, что любое улучшение, наблюдаемое после лечения, обусловлено именно лечением. Это предположение может оказаться ложным по нескольким причинам.

Непредсказуемый исход

Если клиническое течение заболевания предсказуемо, то результаты, полученные в специальной контрольной группе, менее важны. Хорошо известно, что инфекционный эндокардит без назначения антибиотиков или бешенство без применения вакцины неизбежно заканчиваются летально, что состояние больных с гипотиреозом будет ухудшаться без лечения тиреоидными гормонами и что при инфаркте кишечника не обойтись без хирургического вмешательства.
Однако большинство клинических решений принимается для состояний с гораздо более трудно прогнозируемыми исходами. Когда клиническое течение заболевания чрезвычайно вариабельно, оценка эффектов лечения путем простого наблюдения за изменением течения заболевания после вмешательства ненадежна.
Изменение активности системной красной волчанки у больного, наблюдавшегося до начала применения иммуносупрессивных средств [Ropes М Cambridge, МА Harvard Umvercity Press, 1976]
При многих тяжелых хронических заболеваниях иногда происходят спонтанные ремиссии, которые можно ошибочно принять за эффект лечения, приведена история болезни пациента с системной красной волчанкой за 10-летний период с 1955 по 1964 г. Хотя эффективное лечение не применялось (поскольку в те годы его просто не было), болезнь протекала с чередованием периодов обострений и продолжительных ремиссий. Разумеется, периоды обострений вызывают как у больного, так и у врача тревогу и желание что-либо предпринять. Если лечение начать на пике обострения, за ним последует период улучшения. В отсутствие другого сравнения (иного, чем активность болезни в предыдущий период) улучшение можно было бы отнести за счет лечения.

Неспецифические эффекты

В неконтролируемых испытаниях невозможно отделить эффекты Готорна и плацебо от воздействия лечения как такового. Но если имеются контрольные пациенты, получающие такой же уход, как те, кому дают исследуемое лечение, и если они получают плацебо, то при сравнении эти эффекты устраняются.

Смещение к среднему

Лечение часто назначается из-за крайних или необычных проявлений заболевания, например очень высокого артериального давления или лихорадки. В подобной ситуации последовательно проводимые измерения выявят улучшение по чисто статистическим причинам. Пациенты, отобранные по экстремально высоким значениям показателя, должны в среднем иметь более низкие значения при последующих оценках. Если таких пациентов подвергают вмешательству после того, как у них впервые обнаружено необычное проявление, а затем проводят оценку эффекта вмешательства, то улучшения следует ожидать, даже если лечение неэффективно.

Спонтанное улучшение

Некоторые заболевания протекают со спонтанным улучшением. В таких случаях лечение может совпадать по времени с улучшением, но не быть его причиной. Например, пациенты часто обращаются по поводу таких острых саморазрешающихся заболеваний, как респираторная инфекция или желудочно-кишечное расстройство на пике проявления симптомов. После обращения к врачу больные начинают выздоравливать вследствие естественного течения заболевания, независимо от назначенного лечения.

Нерандомизированные исследования

При включении в клиническое испытание пациенты могут быть разделены на экспериментальную и контрольную группы по решению лечащего врача. Такое исследование имеет все преимущества и недостатки когортных исследований.
Преимущество когортных исследований обусловлено тем, что решения о выборе способа лечения все равно должны приниматься, невзирая на имеющийся уровень знаний. В отсутствие четкого мнения о том, какой метод лечения предпочтителен, часто применяются разные методы. Поэтому в неэкспериментальных исследованиях большое число больных получает разное лечение со свойственными каждому методу эффектами. Если опыт подобного наблюдения собрать и должным образом проанализировать, он может помочь в принятии клинических решений.
К сожалению, часто трудно быть уверенным в том, что проводимые в обсервационном исследовании сравнения не подвержены систематическим ошибкам. Решения о способе лечения принимаются на основании множества факторов — степени тяжести заболевания, наличия сопутствующих заболеваний, местных традиций, согласия больного и т.д. Пациенты, получающие различные виды лечения, скорее всего отличаются и по другим признакам. Следовательно, возможность определения изолированного эффекта лечения, свободного от влияния других факторов, в таком исследовании весьма сомнительна.
Фазы испытания лекарственных средств
Испытание лекарственных средств обычно проходит через три последовательные фазы. В фазу I устанавливается диапазон доз, которые легко переносятся больными и безопасны (по крайней мере в отношении частых и тяжелых побочных реакций). В исследования фазы I включается очень малое число пациентов (около 10), контрольная группа отсутствует. Фаза II обеспечивает предварительную информацию об идеальной эффективности препарата и о соотношении между дозой и эффективностью. В исследуемые группы включается небольшое число пациентов, чтобы выявить только самые значительные эффекты; испытание может проводиться слепым методом и иметь контрольную группу. Фаза III окончательно выясняет идеальную эффективность и обычные побочные реакции; в испытание включается достаточное число пациентов (от десятков до тысяч), чтобы обнаружить клинически важные эффекты лечения; результаты обычно публикуются в медицинских журналах и используются регулирующими инстанциями при лицензировании лекарственных средств.
Испытания фазы III недостаточно масштабны, чтобы обнаружить различия в частоте (и даже существовании) необычных побочных реакций. Для этого необходимо проследить очень большое число пациентов уже после появления препарата в продаже — процесс, называемый постмаркетинговым исследованием, или испытанием фазы IV.

Резюме

Ценные идеи относительно возможных средств лечения следует подвергать строгой научной проверке, прежде чем использовать для принятия клинических решений. Наилучшей проверкой служат рандомизированные контролируемые испытания — особый тип когортных исследований. В этих исследованиях вмешательства распределяются случайным образом, поэтому они свободны от систематических ошибок. В клинических испытаниях пациенты обычно представляют собой тщательно отобранную группу, что снижает обобщаемость результатов. Пациенты случайным образом распределяются на получающих либо экспериментальное вмешательство, либо некоторое сравнительное воздействие: обычное лечение, плацебо или простое наблюдение. Сразу после рандомизации (перед вмешательством) сравниваемые группы имеют в среднем одинаковый прогноз, однако не обусловленные лечением различия между группами могут возникнуть позднее. Они связаны с отказом от предписанного лечения, выбыванием из исследования, приемом лечения, предназначенного для другой группы, различиями в тактике ведения больных и в сопутствующей терапии. Использование слепого метода для всех участников испытания помогает минимизировать систематические ошибки при рандомизации больных, их ведении и оценке исходов, но успешное применение этого метода возможно не всегда.
Существует два способа анализа данных в рандомизированном испытании. Первый способ — анализ в зависимости от назначенного лечения, т.е. в соответствии с группами, сформированными при рандомизации; результат служит критерием для принятия клинических решений. Второй способ — анализ в зависимости от фактически полученного лечения; результат позволяет судить о биологических механизмах действия вмешательства, но не имеет прямого влияния на клиническое решение; недостаток этого способа состоит в том, что если большинство пациентов не получили изначально предписанного им лечения, испытание перестает быть рандомизированным. Для того чтобы получить информацию, применимую к конкретному пациенту в большей степени, чем это обеспечивает обобщенный результат испытания, клиницисты могут опираться на результаты наблюдений за подгруппами пациентов (хотя это сопряжено с дополнительным риском ошибочных выводов) или проводить испытания на своих собственных пациентах.
При решении многих клинических вопросов невозможно или непрактично опираться на результаты рандомизированных клинических испытаний. В качестве компромисса используются результаты сравнения с пациентами, получавшими другое лечение в прошлом, с этими же больными, получавшими ранее другое лечение, или данные нерандомизированных исследований. Такие компромиссы уменьшают достоверность данных.