В 1882 г., через 40 лет после полемики между О. Холмсом и Ч. Мейгсом, Роберт Кох разработал правила для определения роли инфекционного агента как причины болезни. Основой его подхода стало предположение о том, что каждая болезнь имеет одну причину, а конкретная причина вызывает одну болезнь. Сформулированные им постулаты таковы:
1. Микроорганизм должен быть обнаружен в каждом случае заболевания.
2. Микроорганизм должен быть выделен и выращен в виде чистой культуры.
3. Микроорганизм должен вызывать специфическое заболевание при введении животному.
4. Микроорганизм должен быть затем выделен у животного и идентифицирован.

Интересно, что при установлении причины Кох не учитывал эффект лечения. Наверное он бы добавил эффект лечения к своим критериям, если бы жил на сто лет позже, когда эффективное лечение стало более частым явлением.
Подход Коха способствовал существенному развитию понятия причины в медицине. До этого считалось, что одну и ту же болезнь могут вызывать разные бактерии. Постулаты Коха помогли внести порядок в существовавший хаос. Они полезны и сегодня. Постулат о том, что конкретный микроорганизм является причиной заболевания, послужил основой для недавних открытий. В 1977 г. была обнаружена грамотрицательная бактерия, вызывающая болезнь легионеров, а в 1980 г. было установлено, что СПИД обусловлен вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Однако для установления причины большинства болезней недостаточно одних только постулатов Коха. Иногда слишком строгое следование правилам Коха вело медицину в тупик. Конечно, было бы удобно, если бы всегда существовало соотношение «одна причина — одна болезнь». Однако курение способствует развитию рака легких, хронических обструктивных заболеваний легких, язвенной болезни, рака желчного пузыря, ишемической болезни сердца. Ишемическая болезнь сердца в свою очередь имеет множественные причины, включая курение, артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию и наследственные факторы, а иногда возникает и в отсутствие этих известных факторов риска.
Обычно заболевание вызывается комплексом совместно действующих факторов, сочетанием причин. Такое сочетание хорошо известно, например, для ишемической болезни сердца, но это же справедливо и в отношении инфекционных болезней, для развития которых присутствие микроорганизма необходимо, но не всегда достаточно, чтобы вызвать болезнь. Так, чтобы заболеть СПИДом, необходимо инфицирование ВИЧ, но при инфицировании не всегда развивается заболевание. Например, контакт с ВИЧ при порезе скальпелем редко приводит к развитию СПИДа (3-4 случая на 1000), так как данный вирус гораздо менее контагиозен, чем, например, вирус гепатита В.