Наилучший метод оценки эффективности лечения — рандомизированное контролируемое испытание. Это справедливо для всех видов вмешательств, но особенно — для раннего лечения после скрининга. Для определения эффективности профилактических мероприятий обычно требуются годы наблюдений за большим числом людей. Например, раннее лечение после скрининга на рак толстой кишки может уменьшить летальность при этой локализации рака приблизительно на 1/3, но чтобы выявить этот эффект, потребовалось 13-летнее проспективное наблюдение. Простого «клинического впечатления» о роли скрининга здесь недостаточно.

Тщательные исследования необходимы также из-за систематических ошибок. Ниже описано три специфических вида систематических ошибок в исследованиях эффективности программ скрининга.

Систематическая ошибка, обусловленная задержкой диагностики

Задержкой диагностики (lead time) называется период между моментом обнаружения заболевания при скрининге и моментом, когда диагноз был бы поставлен, если бы пациент обратился к врачу по поводу появившихся симптомов. Величина задержки диагостики для каждого заболевания зависит как от биологической скорости его прогрессирования, так и от способности теста к раннему обнаружению болезни. Если задержка диагностики очень мала, что соответствует современной ситуации для рака легкого, то лечение больных, выявленных при скрининге, не будет более эффективным, чем лечение, начатое после появления симптомов. С другой стороны, если задержка диагностики велика, как это бывает при раке шейки матки (прогрессирование карциномы in situ до клинического проявления инвазивного рака происходит в среднем в течение 30 лет), то лечение больных, выявленных при скрининге, может быть очень эффективным.
Каким образом задержка диагностики может привести к появлению систематической ошибки в исследовании, посвященном эффективности раннего лечения?
Благодаря скринингу, болезнь обнаруживается раньше, чем это могло бы произойти после появления симптомов. В результате при смертельном заболевании средняя продолжительность выживания от момента постановки диагноза окажется в среднем больше у пациентов, выявленных при скрининге, чем у выявленных при начавшихся симптомах, даже если раннее лечение не более эффективно, чем лечение в стадии клинических проявлений. Такая ситуация создает ложное впечатление, что скрининг помогает пациентам прожить дольше, тогда как в действительности увеличилась не продолжительность жизни, а продолжительность болезни.
Для того чтобы избежать систематической ошибки, обусловленной задержкой диагностики (lead time bias), следует изучать как группу, прошедшую скрининг, так и контрольную группу и сравнивать возрастные показатели смертности, а не выживаемость от момента установления диагноза. Эффективность ранней диагностики и лечения рака толстой кишки можно считать доказанной, поскольку исследования показали, что среди подвергающихся скринингу летальность ниже, чем в сравниваемой контрольной группе.

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни (length time bias) может возникнуть в скрининговых исследованиях вследствие того, что доля диагностированных при скрининге медленно прогрессирующих заболеваний больше, чем их доля в обычной клинической практике. За счет включения в исследование большего числа случаев с медленно растущим раком будет казаться, что скрининг и раннее лечение более эффективны, чем обычное лечение.
Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни, возникает следующим образом. Скрининг эффективнее при медленном прогрессировании болезни. Однако скорость развития злокачественных новообразований варьирует в широких пределах. Некоторые формы прогрессируют медленно, другие — очень быстро. Скрининговые тесты будут в основном обнаруживать медленно растущие опухоли, поскольку в этих случаях появлению симптомов предшествует более длительный период. При быстром развитии опухоли, наоборот, больше вероятность, что появятся симптомы и будет установлен диагноз в интервале между обследованиями. Следовательно, при скрининге существует тенденция к обнаружению опухолей, исходно имеющих более благоприятный прогноз. Вследствие этого летальность при злокачественных новообразованиях, выявляемых при скрининге, может быть ниже, чем летальность в обычной практике, однако это не связано с эффективностью скрининга.

Систематическая ошибка, обусловленная несоблюдением назначений

Третий основной тип систематических ошибок в исследованиях эффективности профилактического лечения — это систематическая ошибка, обусловленная несоблюдением назначений (compliance bias). Она зависит от тщательности выполнения пациентами врачебных предписаний. У пациентов, точно соблюдающих схему лечения, наблюдается тенденция к лучшему прогнозу независимо от проведения скрининга. Если исходы в группе участвующих в программе скрининга добровольцев сравниваются с исходами в другой группе лиц, то более благоприятные результаты у добровольцев могут быть обусловлены не самим лечением, а другими факторами, связанными с выполнением назначений.
Пример. В исследовании эффективности программы сохранения здоровья экспериментальная группа пациентов приглашалась, а группа сравнения не приглашалась на ежегодные обследования. Однако через какое-то время некоторые пациенты контрольной группы обратились с просьбой о проведении им периодических обследований. При этом среди пациентов контрольной группы, проходивших обследования по доброй воле, летальность была более низкой, чем у пациентов, которых специально приглашали на скрининг. Это обусловлено тем, что приглашаемая группа включала в себя не только пациентов, готовых к сотрудничеству, но также и тех, кто участвовал неохотно.
Для предотвращения систематических ошибок, обусловленных скоростью развития болезни или степенью соблюдения врачебных предписаний, следует проводить рандомизированные контролируемые испытания, поскольку они учитывают все исходы в группах независимо от метода диагностики или степени готовности пациентов к сотрудничеству. Популяции пациентов при случайном распределении на экспериментальную и контрольную группы должны в среднем содержать примерно одинаковое число больных с медленным и быстрым прогрессированием опухоли и иметь сравнимую степень готовности к сотрудничеству. Затем эти группы можно будет проследить во времени, оценивая показатели смертности, а не выживаемости, чтобы избежать систематической ошибки вследствие задержки диагностики.
Поскольку рандомизированные контролируемые испытания сложны, продолжительны и дороги, исследователи иногда пытаются использовать для изучения методов профилактики и эффективности лечения после скрининга другие виды исследований — когортные или исследования случай-контроль.
Пример. Для того чтобы установить, снижается ли благодаря периодическому скринингу летальность при раке толстой кишки, локализованного в пределах досягаемости сигмоскопии, J.V. Selby et al. сопоставили частоту скрининговой сигмоскопии за предыдущие 10 лет у пациентов, умерших от рака толстой кишки, и среди выживших, подобранных с учетом возраста и пола. Чтобы устранить систематические ошибки, обусловленные задержкой диагностики и скоростью развития заболевания, исследовали влияние скрининга только у тех пациентов, о которых было достоверно известно, умерли они от рака толстой кишки (экспериментальная группа) или нет (контрольная группа). Для устранения систематической ошибки, обусловленной степенью готовности к сотрудничеству, авторы стандартизовали результаты по числу периодических обследований, в которых участвовал каждый пациент. Результаты стандартизовались также с учетом других факторов, которые могли бы способствовать как более частому скринингу, так и повышению вероятности развития рака толстой кишки. Оказалось, что пациенты, которые умерли от рака с локализацией в прямой кишке или дистальном отделе ободочной кишки, реже подвергались обследованию с помощью сигмоскопии за предыдущие 10 лет (8,8%), чем пациенты контрольной группы (24,2%); раннее лечение, начатое вслед за сигмоскопией, предотвратило почти 60% случаев смерти от рака дистального отдела толстой кишки. Поскольку при локализации опухоли выше уровня досягаемости сигмоскопии летальность в группе больных, прошедших скрининг, была такой же, как в контроле, авторы сочли это еще одним доказательством эффективности скрининга.
Часто для оценки эффективности скрининговых программ применяется метод изучения серий случаев, когда группа участников скрининга прослеживается во времени. Однако этот метод в данном случае непригоден, поскольку получаемые результаты подвержены всем видам систематических ошибок, обсуждавшихся ранее.