После рандомизации пациенты могут подвергаться воздействию множества факторов, помимо изучаемого вмешательства. Если эти факторы действуют в разных группах по-разному и связаны с исходами, то они создают систематические различия между сравниваемыми группами.

Пример. Лечение больных СПИДом связано с эмоциями, в частности потому, что болезнь поражает молодых людей и неизбежно заканчивается смертью в течение нескольких лет после появления симптомов. Изучению эффективности методов лечения препятствует нарушение обычных процедур рандомизированных испытаний, поскольку пациенты пытаются увеличить свои шансы на выживание. В ходе рандомизированных испытаний пациенты иногда обмениваются препаратами (исследователи называют обмен схемами лечения среди пациентов «контаминацией») или получают через «лекарственные клубы» препараты, не используемые в испытании. О таких поступках они не сообщают исследователям, так что эти факторы невозможно учесть при подведении итогов испытания. Вследствие этого исследование оказывается смещенным в сторону отсутствия эффекта, поскольку различия между результатами лечения в опытной и контрольной группах уменьшаются.
Сравнение пациентов, реагирующих и не реагирующих на лечение
Иногда в клинических испытаниях, особенно касающихся лечения злокачественных новообразований, сравниваются исходы у пациентов, у которых в процессе лечения улучшилось состояние (отреагировавших на лечение), с исходами у тех, у кого оно не улучшилось (не отреагировавших на лечение). Предполагается, что это позволяет судить об эффективности лечения.
Такой подход научно не обоснован и часто ошибочен, поскольку наличие или отсутствие эффекта может быть обусловлено многими факторами, влияющими на окончательный исход: стадией заболевания, скоростью прогрессирования, соблюдением схемы лечения, дозой, побочными явлениями и, наконец, наличием других заболеваний. Если на самом деле ни у кого из пациентов состояние не улучшилось в связи с лечением и дальнейшее течение заболевания определялось какими-то другими причинами, то отреагировавшими на лечение будут названы те, у кого почему-либо наступило улучшение, а не отреагировавшими — те, у кого течение заболевания оказалось неблагоприятным. Разумеется, у отреагировавших исходы будут лучше, независимо от того, получали они исследуемое лечение или нет.