При одновременном воздействии нескольких причин результирующий риск может быть больше или меньше, чем ожидается при простом суммировании влияния отдельных причин. Если общий результат больше, чем сумма влияний отдельных причин, клиницисты называют это явление синергизмом, а если меньше — то антагонизмом.
О статистическом взаимодействии (statistical inteiaction) говорят, когда комбинации переменных в математической модели дают некую дополнительную информацию по сравнению с той, которая была получена в результате оценки эффектов всех прогностических переменных по отдельности.

Это понятие близко к явлениям биологического синергизма и антагонизма, но представляет собой математическое построение, а не природный феномен сердечно-сосудистого заболевания (317/1000) почти в 3 раза превышал сумму рисков, связанных с отдельными факторами.
Выяснение причины затрудняется, когда действует не один, а много факторов. Если имеется много причинных факторов и они взаимодействуют между собой, то можно существенным образом повлиять на состояние здоровья пациента, изменив только одну или несколько причин. У больных, которые прекратят курение и будут соблюдать назначения врача по нормализации артериального давления, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний может заметно уменьшиться, даже если другие факторы останутся без изменений.

Модификация эффекта

Особый тип взаимодействия — модификация эффекта (effect modification). Это означает, что сила корреляции между двумя переменными зависит от уровня некоторой третьей переменной, называемой модификатором эффекта (effect modifier).
Пример. Поскольку существовали противоречивые данные об эффективности тиазидных диуретиков в профилактике ишемической болезни сердца, было проведено исследование, целью которого являлось определение соотношения между дозой тиазидного диуретика и риском внезапной смерти, а также влияние на эффект тиазидов дополнительного назначения калийсберегающих диуретиков. Эффект тиазидных диуретиков определяется их дозой: прием низкой дозы (25 мг) предотвращает, тогда как прием высокой дозы (100 мг) увеличивает шансы внезапной смерти. Дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков в различных дозах модифицирует эффект тиазидов, усиливая их защитное влияние.

Установление причин

В клинической медицине невозможно доказать причинно-следственный характер связи, полностью исключив все сомнения. Можно лишь с помощью эмпирических доказательств повысить уверенность до уровня, при котором причина может считаться доказанной с точки зрения поставленных задач и целей. И, наоборот, данные, отрицающие некоторую причину, следует накапливать до тех пор, пока не будет исключена вероятность существования при-чинно-следственной связи. Доказательства причинно-следственной связи необходимо проверять самыми разными способами. Поэтому для получения убедительных свидетельств за или против причины приходится выполнить несколько разных исследований.

Отношение шансов

Пример модификации эффекта риск внезапной смерти при лечении тиазидными диуретиками по сравнению с бета-блокаторами изменяется под влиянием капийсберегающих диуретиков. Отношение шансов увеличивается с повышением дозы тиазидных диуретиков, и это дает основание предположить, что безопаснее использовать бета-блокаторы. Однако при дополнительном назначении калийсберегающих диуретиков риск внезапной смерти при использовании тиазидных диуретиков становится меньше, чем при лечении бета-блокаторами.

Связь и причина

Два фактора могут рассматриваться в качестве причины и следствия, если между ними имеется корреляция. Однако корреляция не всегда бывает обусловлена причинно-следственной связью. Во-первых, следует выяснить, реально ли существует связь между предполагаемой причиной и следствием или же это просто артефакт вследствие систематической ошибки либо случайности. Корреляции, которые на самом деле не существуют, чаще всего обусловлены случайностью или систематическими ошибками при отборе и измерении. Если вероятность этих ошибок мала, то связь действительно имеется. Однако прежде чем решить, что связь является причинно-следственной, необходимо выяснить, косвенная она (т.е. опосредованна неким другим, вмешивающимся фактором) или прямая. Если вмешивающиеся факторы не обнаружены, то наличие причинной связи вполне возможно.
При этом не исключается, что в будущем может быть найден другой фактор, который окажется более непосредственной причиной. Например, в нескольких исследованиях отмечено, что женщины хуже, чем мужчины, переносят операцию аортокоронарного шунтирования; было сделано предположение, что послеоперационный прогноз связан с полом. В дальнейшем выяснилось, что не женский пол, а меньшая площадь поверхности тела — поскольку она коррелирует с диаметром коронарных артерий — является важной переменной, которая связана с развитием сердечной недостаточности и смертью. Таким образом, иногда факторы, прежде считавшиеся причиной, при появлении новых сведений оказываются связанными с заболеванием лишь опосредованно.