Многие врачи относятся к изучению фармакокинетики (наука о поглощении, распределении в организме и выведении из него лекарственных средств) и фармакодинамики (практическое применение фармакокинетики к пациенту) без энтузиазма, тем не менее понимание этих концепций необходимо для обеспечения качественной интенсивной терапии.
У тяжелобольного поглощение лекарственных средств изменено: они распределяются в организме необычным образом, а выведение нередко ухудшено или ускорено.
Игнорирование этих особенностей грозит больному побочным действием, несочетаемостью лекарственных препаратов и неэффективностью терапии.
Ключевыми в выборе дозы являются четыре главные концепции: биологическая доступность, объем распределения (Vd), выведете и период полувыведения (t1/2).

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ
Если лекарственное средство вводят внутривенно, для тканей организма становится доступной вся доза.
Все другие пути введения уменьшают биологическую доступность, т. е. долю неметаболизированного медикамента, достигающего кровообращения, в сравнении с общей введенной дозой.
Для применяемых внутрь лекарственных средств затруднение поглощения и метаболизм в печени — наиболее важные детерминанты биодоступности.
У тяжелобольных часто уменьшаются перистальтика и кишечный кровоток, которые и изменяют поглощение.
Кроме того, многие применяемые внутрь лекарственные средства имеют сниженную биодоступность, потому что висцеральный кровоток на пути к большому кругу кровообращения проходит сначала через печень — возможно, главный орган, обеспечивающий окончательное выделение лекарственных препаратов.
Тяжелое повреждение печени обычно увеличивает доступные концентрации перорально применяемых медикаментов из-за гепатоцеллюлярной дисфункции и портокавального шунта (особенно при циррозе).
Некоторые препараты, например фентанил, при подкожном введении избегают влияния печеночного «эффекта первого прохождения», что позволяет намного снизить эффективную дозу анальгетика.
Доза, концентрация, путь введения, растворимость, скорость растворения, область поглощения, перистальтика желудка и кишечника, взаимодействие лекарственных средств — все это влияет на биодоступность.
В отделении интенсивной терапии проблемы измененной биодоступности возникают очень часто.
Поглощение и действие некоторых лекарственных средств (кетоконазол, тетрациклин, сукральфат) зависит от кислой желудочной среды.
Поэтому параллельное использование антигистаминных средств или антацидов может значительно уменьшить биодоступность.
У пациентов, получающих антациды, активированный уголь или препараты желчи, также очень часто формируются неактивные комплексы лекарственных средств.
Хотя перечислить все препараты, поглощение которых ограничено этими веществами, невозможно, отметим, что ухудшается поглощение таких препаратов, как варфарин, теофиллин, дигоксин, n-ацетилцистеин, изониазид, тетрациклин, вальпроат, фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин.
Нарушения перистальтики желудка и кишечника непредсказуемо влияют на поглощение лекарственных средств.
Например, усиление перистальтики, вызванное метоклопрамидом, увеличивает поглощение ацетаминофена и лития, но снижает абсорбцию циметидина и дигоксина.
Кровообращение в участке депонирования препарата (при внутримышечном или подкожном введении) или в слизистой оболочке кишечника также воздействует на поглощение и биодоступность, что является ключевой проблемой при недостаточной перфузии.
После поглощения биодоступность может увеличиваться под влиянием взаимодействия некоторых фармакологических веществ.
У большинства медикаментов свободная или не связанная с белком доля препарата составляет активную часть, поэтому совместное введение любых двух лекарственных средств с высокими белковыми связями может привести к увеличению активности одного или обоих препаратов.
Часто это проявляется в потенцировании салицилатами действия варфарина, диазепама, фенитоина и толбутамида.

ОБЪЕМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
Лекарственные средства неравномерно распределяются среди внутриклеточного и внеклеточного пространства в соответствии с белковым составом плазмы, сердечным выбросом, проницаемостью сосудов и растворимостью в ткани.
Объем распределения (Vd) соотносит общее количество медикамента в организме с его концентрацией в плазме.
Знание Vd очень полезно для определения дозы лекарственных средств, особенно тех, которые распределяются во многих средах (например, лидокаин).
Результаты распределения объясняют такие явления, как ультрабыстрые наращивание и прекращение влияния препарата и продление его действия при повторном введений (например, наркотики).
У пациента в критическом состоянии объем распределения гидрофильных лекарственных средств часто ненормально повышен из-за накопления большого количества внеклеточной воды.
Для насыщения этого большого пространства может первоначально потребоваться высокая «загрузочная» поза медикамента.
Позже этот же объем препарата должен быть метаболизирован, чтобы влияние лекарственного средства полностью прекратилось.
Таким образом, становится понятно, почему сначала лекарственное средство действует не сразу и почему тот же самый результат бывает продолжительным.

ВЫВЕДЕНИЕ (КЛИРЕНС)
Схематично говоря, клиренс отражает скорость, с которой лекарственное средство выводится из кровообращения.
Выведение может осуществляться через химическое преобразование и последующее выделение метаболитов или через выделение неизмененного препарата.
Хотя в этих процессах могут участвовать и другие ткани, печень является тем центральным участком, в котором преобразуется большинство лекарственных средств.
Печеночные метаболиты выделяются в желчь и тогда или непосредственно устраняются со стулом, или повторно поглощаются через стенку кишечника, проникают в кровоток и выводятся почками.
Поскольку печень — участок метаболизма многих веществ, введение одного разлагаемого печенью препарата может неблагоприятно воздействовать на биодоступность или на выделение другого.
Наиболее частые примеры включают средства (например, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, этанол), которые увеличивают скорость печеночного метаболизма, тем самым ускоряя выведение других метаболизируемых печенью медикаментов (например, пероральных контрацептивов, варфарина, фенитоина, теофиллина, глюкокортикоидов).
Иногда вызванная медикаментами увеличенная биодоступность или сниженный клиренс могут быть терапевтически целесообразны.
Например, введение даже низких доз некоторых антагонистов кальциевых каналов может резко поднять уровень циклоспорина.

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ
После введения большинства лекарственных средств создается профиль концентрации с двумя стадиями, соответствующими распределению и выведению.
Период полувыведения (t1/2) в плазме — время, требуемое для уменьшения концентрации препарата на 50 % без его дальнейшего добавления.
Показатель t1/2 включает распределение и клиренс и представляет собой полезный показатель для прогнозирования времени, которое потребуется, чтобы достичь устойчивой концентрации и определить интервалы между введениями.
При повторных дозах большинство лекарственных средств накапливается и вымывается до их конечных концентраций по экспоненте (кинетика первого порядка).
Обычно требуется пять периодов полувыведения, чтобы медикамент, применяемый в постоянной дозировке, достиг устойчивой концентрации, и эта задержка может поставить под угрозу лечение.
Терапевтического уровня лекарственного средства можно достигнуть быстрее при помощи «загрузочных» доз, но они не сократят время получения устойчивой концентрации.
Если судить о концентрации препарата по уровню до истечения пяти периодов полувыведения, возникнет недооценка возможного установившегося пика и конечной концентрации.
Следом за введением одной дозы препарата его концентрация экспоненциально падает до неопределяемого уровня после более чем пяти сроков полувыведения. Во время постоянной инфузии или периодического введения меньших поддерживающих доз (без нагрузки) устойчивая концентрация не будет достигнута, пока не закончатся пять периодов полувыведения. Терапевтический уровень быстро достигается и поддерживается сочетанием большой начальной дозы с введением поддерживающих доз.
К сожалению, периоды полувыведения лекарственных средств определяются у относительно здоровых людей и редко отражают кинетику у больных в критических состояниях.
Обычно длительное применение и нарушение функции нескольких систем организма ведут к удлинению периода полувыведения.
Фактически клиницист в отделении интенсивной терапии должен с осторожностью относиться к характеристике «короткий период полувыведения» любого неоднократно вводимого пациенту лекарственного средства.
Примером может служить удлиняющийся период полувыведения, отмеченный при длительном применении мидазолама или фентанила.
Кроме того, период полувыведения в плазме не может точно отражать продолжительность биологического эффекта: если препарат стойко удерживается тканями, продолжительное действие может быть обнаружено даже тогда, когда концентрация медикамента в плазме приближается к нулю.


В нашей организации промокод nike для всех желающих.